高娟医生的科普号

子宫内膜容受性临床常用的评估方法青岛大学附属妇女儿童医院 高 娟子宫内膜在排卵后的5-7天，仅有一个短暂的时间允许胚胎着床种植，这一时期被称作为着床窗口期( the implantation window)，或子宫内膜对胚胎的容受期。这段时间是子宫内膜的特殊的功能时期，其形态结构、生化指标均发生改变。这段时期子宫内膜对胚胎的接受能力称为子宫内膜的容受性。临床上可以通过阴道超声、显微镜、电子显微镜及生化指标将子宫内膜发生的这一系列变化进行描述。了解子宫内膜容受性知识可以更好的指导临床工作。一、超声评估指标应在围排卵期进行，可以较准确的了解子宫内膜围着床期子宫内膜的形态、血流等的变化，进行对子宫内膜容受性的评估。1.子宫内膜厚度子宫内膜的厚度随月经发生周期性变化，分为增殖期、分泌期。围着床期是增殖期向分泌期过度后黄体期的第3-5天，分泌期的厚度大于增殖期，并且于分泌中期达到峰值。一般认为，适于着床的子宫内膜厚度的临界值hCG日测量为7mm，当子宫内膜厚度小于7mm时，临床大样本统计，妊娠率显著下降，并且随着内膜厚度的增加，其种植率和临床妊娠率均显著提高。有研究表明子宫内膜厚度的增加量对妊娠结局的预测更加有意义。也有研究表明，薄的子宫内膜也能妊娠，而厚的子宫内膜也不能保证着床，因此厚度不是量化临床妊娠及其子宫内膜容受性的绝对指标，更不能量化其功能状态。2.子宫内膜形态类型子宫内膜类型是根据阴道B超检查子宫内膜与肌层相对回声的状态。子宫内膜标准临床大致可分为3种类型。A型:阴道B超检查，典型三线型或多层子宫内膜，外层和中央为强回声线，外层与子宫腔中线之间为低回声或暗区;B型:阴道B超检查，均一的中等强度声，子宫腔强回声，总线断续不清;C型:阴道B超检查，均质强回声，无子宫中线回声。研究认为A型子宫内膜和中度子宫内膜厚度最适于胚胎种植。3.子宫内膜血流子宫内膜接受胚胎种植需要丰富的血流。子宫动脉血流用平均搏动指数( pulsatility index，PI)和阻力指数( resistance index，R)表示，子宫内膜和内膜下血流用血管化指数( vascularization index，Ⅵ)，流动指数( now index，Fl)和血管血流指数( vascularization flow index，VFI)表示。当PI<2时内膜容受性最好，当PI>3时，IVF-ET妊娠的可能性几乎为零。二、形态学标志1.组织学改变月经后在雌激素作用下，子宫内膜出现增殖期改变，内膜上皮细胞增生、肥大;排卵后，在孕激素作用下，子宫内膜从增殖期转为分泌期，既往人们根据Npes分期来评价子宫内膜，如果子宫内膜组织学分期较正常月经周期推迟两天以上称为黄体功能不全( luteal phase defect，LPD)，发生黄体功能不全的妇女由于子宫内膜与胚胎发育不同步而导致胚胎着床失败。随后人们在不孕症研究中发现，即使子宫内膜组织学分期正常，也可发生胚胎着床失败，开始对这一问题更深层的研究。2.细胞形态学——胞饮突在细胞形态学方面，胞饮突( pinole)，作为评价子宫内膜容受性的指标已被众多学者所接受。它是植入窗期子宫内膜上皮细胞膜顶端出现的大而平滑的膜突起。1958年， Nilsson首次在鼠子宫标本的扫描电镜( scanning electron microscope，SEM)下观察到，由于它与胞吞作用( endocytosis)和胞饮作用( pinocyte)有关，因此得名。之后发现人的子宫内膜上也存在相似结构根据有胞饮突的子宫内膜占整个内膜的百分比，将其出现量划分为:1、胞饮突丰富型(>50%)；2、胞饮突适中型(20%-50%)3、胞饮突微量型(<20%)三个层次。根据时间的变化划分为：1、胞饮突发育中：发育中的胞饮突特征形态为光滑、薄弱的质膜突起，呈现在整个细胞尖端;2、胞饮突充分发育：充分发育的胞饮突呈“花样”肿胀的质膜状态，其出现标志着子宫内膜的最佳容受期;衰退期的胞饮突表面出现皱褶，部分被微绒毛取代。透射电镜( transmission electron- microscopies，TEM)下，胞饮突是上皮细胞顶端的胞浆突起，内含细胞器、囊泡和糖原颗粒，出现在正常排卵后的第6-9天，持续不到48小时。子宫内膜表面胞饮突的存在及发育，表明子宫将进入着床敏感期。已证实胚泡均在已出现胞饮突的区域植入，并黏附在有胞饮突细胞的顶端。胞饮突的出现、完全发育及退化的时间与植入窗开放和关闭的时间完全吻合，完全发育的胞饮突是子宫内膜容受性建立和植入窗开放的重要形态学标志。IVF-ET中，胞饮突缺乏的患者胚胎植入反复失败;胞饮突越丰富的患者妊娠率越高。因此，IVF-ET前子宫内膜胞饮突的发现是极具临床价值的。[参考文献][1] 陈秀娟,葛泽锋. 彩色多普勒超声评价反复自然流产患者子宫内膜容受性价值分析[J].影像研究与医学应用,2019,9:136-137.[2] LiZ Wang X, Guan Y, et al. Uterine artery blood flow and microvessel density by vaginal color Doppler ritrasonography in embryo implantation failure[ n). Exp Hershko-Klement A, tepper R Ultrasound in assisted reproduction:a call to fill the endometrial gap[J]. Fertil SteriL, 2016,105(6): 1394-1402[3] 谢幸,孔北华,段涛等.妇产科学(第九版）[M],北京：人民卫生出版社,2018:72-85。[4] 徐潇雨,王树玉,贾婵维. 子宫内膜容受性相关影响因素研究进展[J].天津中医药大学学报,2018,26:123-124.

每一次流产都是有原因的，所谓不明原因流产是伪命题，只是我们没有深究其病因。为了更好预防流产发生和精准保胎治疗，追根溯源，从胚胎发育、着床过程中探寻流产及复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RAS）病因，利于诊断和临床治疗。 一、胚胎发育 1、 卵胞的发育及成熟 （1）卵泡的发育：卵泡的发育始于始基卵泡到初级卵泡的转化，始基卵泡可以在卵巢内处于休眠状态数十年。从始基卵泡到形成窦前卵泡需9个月以上的时间，从窦前卵泡到成熟卵泡历经持续生长期（1-4级卵泡）和指数生长期（5-8级卵泡）两个阶段，共需85日，跨越了3个月经周期。一般情况下卵泡生长的最后阶段正常约需15日左右，是月经周期的卵泡期。卵泡发育过程详见图1。 （2）成熟卵泡排卵及受精：成熟卵胞和它周围的卵冠丘结构，一起从卵巢排出的过程称排卵。排卵多发生在下次月经来潮前14日左右。卵子排出后，经输卵管伞部捡拾、在输卵管壶腹部与精子相遇，完成受精，输卵管壁蠕动以及输卵管黏膜纤毛活动等协调作用，将受精卵向宫腔方向移动。 2、正常胚胎的发育与着床 （1）受精卵的形成：正常的精子与排出的卵子相遇，精子进入卵子内，卵原核与精原核融合，染色体相互混合，若正常受精，形成二倍体的受精卵。 （2）着床：受精后第3～4日，受精卵不断分裂形成桑椹胚，继续发育成为囊胚。约在受精后第4～5日早期囊胚进入宫腔并继续发育成晚期囊胚。约在受精后第6～7日，晚期囊胚侵入子宫内膜，称为胚泡着床。受精约1周后，胚泡附着于子宫内膜，约1周后，胚泡被埋入营养丰富松软的子宫蜕膜组织中，此过程称为胚胎植入（也称着床），至此，胎盘绒毛逐渐形成。 受精卵着床具备的条件有：①透明带消失；②囊胚细胞滋养细胞分化出合体滋养细胞；③囊胚和子宫内膜同步发育且功能协调；④体内分泌足量的雌激素和孕酮，雌激素和孕激素支持的子宫内膜具有容受性，允许受精卵着床。排卵、受精至胚胎植入的全过程见图。 排卵、受精至胚胎植入的全过程 3、胎盘的形成 晚期囊胚着床后，滋养层细胞分裂增殖，形成1级绒毛（初级绒毛）；胚胎发育至2周末或3周初时，形成绒毛间质，称2级绒毛（次级绒毛）；约在受精的第3周末，绒毛内的中胚层分化出毛细血管，形成3级绒毛，此时，胎儿胎盘循环建立，胎盘介于胎儿与母体之间，是维持胎儿宫内营养、发育的重要器官。胎盘的形成见图。 二、引起早期流产的原因 精子与卵子发育异常、胚胎染色体异常、胎盘绒毛形成异常及任何影响胚胎着床的因素均可影响胚胎发育，导致流产的发生，增加复发性流产的发病率。引起流产的常见因素有：胚胎本身的质量问题、子宫内部环境问题、全身性问题及其他因素等。 1、胚胎本身的质量问题（种子的异常） 胚胎本身的质量会影响着床的成败。种子（精子与卵子）先天性发育异常、胚胎染色体异常、受精异常均可导致流产的发生。非整倍体是胚胎反复种植失败的一个主要原因之一，大龄、卵巢功能减退、排卵障碍病史的患者，尤其是大龄不孕患者，出现胚胎染色体异常概率明显升高。 2、子宫内部环境问题（土地的异常） 种子要想种植成功，土壤也要适宜。子宫、输卵管结构及功能异常、子宫纵隔、宫腔粘连、内膜息肉、粘膜下子宫肌瘤等各种病变，会降低胚胎着床率。盆腔炎症，合并输卵管积水，炎性因子等会干扰胚胎着床。影响子宫内环境的因素，均可导致流产及RSA的发生率升高。 3、全身性因素 （1）临床没被控制的糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖的患者，流产及复发性流产率是增加的。 （2）凝血机制异常导致胎盘局部微血栓形成，引起胎盘梗死，胚胎缺血缺氧，胚胎着床率下降，流产及复发性风险增高。如抗磷脂综合症（APS）、高同型半胱氨酸血症(HHcy）、血栓前状态等。 生命的诞生是一场缜密的程序化过程，追本溯源，探寻生命的每一步发展历程。服务于临床，造福于人类。降低临床妊娠流产的发生机率，不让流产成为复发。 高娟，副主任医师，硕士生导师，青岛大学副教授 研究生毕业于华中科技大学同济医学院妇产科生殖内分泌专业，从事妇产科及不孕不育临床工作20余年，是国内较早从事试管婴儿工作的医务人员之一。 擅长不孕不育、反复试管胚胎种植失败、复发性流产、精准保胎、多囊卵巢综合征等妇科内分泌疾病的诊断治疗。 2010始多次到武汉同济、上海第一妇婴、齐鲁医院、北京、广州多地进修学习，在不孕不育、复发性流产、精准保胎、多囊卵巢综合症等方面取得丰富临床经验，2015年创建青岛市第一个“复发性流产”专科门诊。在不孕不育、反复流产，精准保胎、多囊卵巢综合症、妇科内分泌等在诊疗技术上，采用系统的病因筛查和个性化治疗方案，在临床取得满意的疗效，受到患者高度广泛赞誉。

妊娠丢失是指因诸多不利因素影响受精卵、胚胎和母体，最终导致的妊娠失败。临床生化妊娠，B超下表现为妊娠囊内胎芽或胎儿形态不完整，无胎心搏动或表现为空囊等。认识引起妊娠失败的“隐形杀手”，让妊娠失败不再复发。 生育是一个的漫长历程，历经妊娠早、中、晚期，期间受精卵、胚胎及胎儿对子宫内外环境因素极为敏感，各种有害因素都可导致受精卵、胚胎、胎儿受损，导致妊娠失败。 近年随着社会的进步，人们生活习惯随之发生改变，孕妇不良生活习惯及其所处外界不良环境也是近年来造成妊娠丢失上升的影响因素之一。现将引起妊娠丢失的常见因素总结如下，为备孕妈妈提个醒，敲敲警钟！ 一、隐形杀手 1、“好吃”“懒做” 我国经济总量的飞速提升，物质生活发生了天翻地覆的变化。一方面随着食品添加剂的广泛使用，餐饮企业生产出大量“色香味美”的垃圾食品，吸引年轻人大量食用。由于不良商贩大量使用各种食品添加剂，导致食品的安全性令人担忧，同时外卖的兴起，助长了年轻人不良生活习惯的形成，“好吃”成为必然。垃圾食品的摄入，塑料制品的广泛应用，使得油脂、二噁英等有害物质进入人体增多；另一方面随着家庭汽车的普及，人们的出行方式也在发生巨大变化，开车代替自行车和步行，导致人们运动量剧减，“懒做”导致机体新陈代谢渐趋缓慢，机体新陈代谢率、免疫力和抵抗力降低。诸多不良因素叠加，导致近10年来妊娠女性妊娠丢失数量大量增多。 2、频繁熬夜，引起内分泌功能紊乱 正常的妊娠过程需要内分泌的调节，长期、频繁熬夜会影响自主神经系统、内分泌系统及免疫系统的正常功能调节，引起机体神经内分泌紊乱、免疫功能低下和机体抵抗力降低，机体感染机率增加，从而导致妊娠丢失。 3、经常吸烟，减少胎盘氧气供给 吸烟导致胚胎停育主要与烟雾中的一氧化碳和尼古丁等有害物质有关。一氧化碳进入胎儿血液形成碳氧血红蛋白，影响氧气与血红蛋白结合，从而导致胎儿缺氧。烟雾中的尼古丁可以使血管收缩，导致胎盘供血减少，影响了胎儿的血液供应及营养供应，进而影响胚胎生长发育。因此，主动吸烟或被动吸烟是导致胚胎停止发育的重要因素之一。为了孩子的健康成长，建议准爸爸和准妈妈都要戒烟，并远离烟雾环境。 4、电子辐射，延缓胚胎发育 国内外不同研究表明孕妇长期暴露在电脑等电子产品环境中，可能引起先天畸形、胎儿宫内发育迟缓等不良妊娠结局。电子产品产生射线的剂量很小，但穿透力很强，长时间接触可以延缓胚胎发育进程，甚至造成胚胎发育停止。 5、装修污染，导致胚胎发育停滞 房屋装修主要污染物是苯、甲醛等有害物质。孕期妇女对苯格外敏感，长期吸入苯会影响女性的生殖机能，引起妊娠后自然流产、死胎以及胎儿先天缺陷等严重的不良妊娠结局。甲醛能穿过胎盘进入胎儿组织，不但可以降低胎儿的体重，还可以影响胎儿体内营养物质的合成，从而导致胎儿的发育受到影响。 6、噪音污染，降低性激素水平 持久的噪音一方面刺激下丘脑会导致孕妇垂体-卵巢轴功能发生异常，引起女性生殖内分泌功能紊乱，孕酮等激素水平降低，影响胎儿的生长发育；另一方面噪音刺激可引起子宫收缩，进而影响胎儿血液供应，对胎儿生长发育造成影响，由于“娇嫩”的宝宝受不了噪音的“干扰”,导致妊娠的丢失。 7、宫腔感染，引起妊娠丢失 常见导致妊娠丢失的感染因素主要包括细菌、病毒、弓形虫、原体和支原体感染等因素。细菌或病毒感染引起的高热，进而引发妊娠丢失。风疹、弓形虫和巨细胞病毒感染可导致胎儿染色体畸变发生妊娠丢失。衣原体、支原体是早期自然流产的重要病原体，感染后病原体可侵犯宫颈和宫腔，引起炎症反应，致使宫腔感染、绒毛感染，最终导致妊娠丢失。 8、劣质用品，引发免疫排异反应 劣质的化妆用品、车载香水、塑料制品等充斥着大量的有毒化学致癌物质，一旦吸入体内可引起严重的免疫排斥反应，产生大量炎症介质，损伤肝肾功能的同时可导致胚胎发育的畸形，严重可导致妊娠丢失。 9、饮食结构不合理 饮食结构的不均衡会导致营养不良或营养过剩，导致消瘦或者肥胖，影响体内激素的分泌及代谢。如高胰岛素血症可通过减少性激素结合球蛋白的合成、刺激卵巢雄激素的生成导致雄激素分泌过多，过量的雄激素可导致卵巢生理功能的改变从而影响卵子质量及胚胎质量，最终导致胚胎停育、妊娠丢失。 10、其他不良生活嗜好 经常饮酒和桑拿，这种不健康的生活嗜好却对精子与卵子的发育产生着不良的影响，导致胚胎质量的下降、胚胎染色体异常，最终难逃妊娠丢失的结局。二、备孕须知 1、养成良好的生活习惯及作息规律，积极锻炼，提高免疫力。 2、合理调节生活压力，减少熬夜，忌烟酒。 3、生活中应尽量减少有毒化学物质与电离辐射的接触，避免噪音打扰。 4、养成卫生的生活习惯，避免生殖道感染。 5、夫妻双方应进行合理的孕前检查如染色体、自身抗体、内分泌功能、免疫因素、凝血功能、子宫形态检查等。 6、每日合理摄入蔬菜、水果,蛋白质及谷类，少吃油腻高热量及刺激性食物。 7、对装修污染，一是严格按照国家标准选择装饰材料；二是注意做好房间的通风和空气净化，特别是新装修的房屋；三是注意做好室内环境的检测和治理等等。 祝每位备孕妈妈好梦成真，收获爱情结晶！参考文献1.曹云霞,颜理海.复发性流产病因研究热点多[J].医学论坛,2017,9:36-38.2.杨丽,张弘.代谢综合征与复发性流产[J].中国实用妇科与产科,2018,9（34）：987-988.3.崔靖.女性内分泌及免疫紊乱在复发性流产中的作用[J].内蒙古医学,2018,6（50）:721-722.

多囊卵巢综合症（polycystic ovarian syndrome，PCOS）属于内分泌紊乱性疾病，目前认为是引起复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RAS）的高危因素，PCOS患者RSA的发病率高达40%-56%[1]，PCOS有效治疗，有利于降低临床流产率。 针对在多囊卵巢综合症的用药及治疗存在的疑惑，简答如下： 疑惑1：关于PCOS的病因及治疗 答： PCOS的发病机制目前尚不明确，与遗传及环境因素密切相关，涉及神经内分泌及免疫系统的复杂调控网络。 PCOS目前无有效治愈方案，以个体化对症治疗为主，需要长期健康管理。 疑惑2：青春期、围绝经期PCOS如何治疗？ 答： 青春期、围绝经期PCOS治疗方案是一致的，首选孕激素周期性治疗；其次对月经稀发但有规律排卵患者，如无生育要求可观察随诊。 疑惑3：PCOS患者，可以连续服用达英-35多少周期？ 答： 达英-35是治疗多囊卵巢综合症调整月经周期、降低高雄激素血症的首选药物，未出现禁忌症，可长期使用。 （1）降雄、治痤疮：至少需连续服用达（英-35）3-6个月，可多周期使用； （2）改善多毛症状：至少需连续服用（达英-35）6-9个月，甚至更长时间； （3）有生育要求：口服（达英-35）3-6个月，治疗好转后立即促排卵，指导受孕； 疑惑4：服用短效避孕（达英-35）有何禁忌？ 答：禁忌如下： （1）妊娠期、哺乳期； （2）严重的肝功损害及肝脏肿瘤患者； （3）临床出现血栓、有血栓病史或曾有相关病史； （4）受性甾体激素影响的恶性肿瘤； （5）累及血管的糖尿病，脂代谢紊乱等； （6）未确诊的阴道出血； （7）对复方醋酸环丙孕酮的任何成分过敏； 疑惑5：口服达英-35容易长胖吗？ 答： 有减肥作用，不容易长胖。 引起体重增加受多因素影响，应具体分析，达英-35引起体重增加的原因为水钠潴留，长期服用通过抗雄作用，可减少同化和男性型脂肪分布，可减轻体重，起到减肥，不容易长胖。 疑惑6：口服达英-35对雄激素影响的临床困惑？ 答： （1）经口服达英-35，雄激素3月后仍没降下来，反而明显升高：需重新评估，排除其他高雄疾病； （2）雄激素没下降，但上下幅度不大： 年轻、无迫切生育要求的患者：继续服用达英-35； 迫切生育要求患者：促排卵治疗，指导受孕。 疑惑7：关于PCOS患者促排卵时机的选择？ 答： （1）无高雄／高胰岛素血症：直接促排卵治疗； （2）明显高雄体征：先降高雄，再促排卵； （3）胰岛素抵抗：先抗高胰岛素抵抗（INS），再促排卵； 疑惑8：临床应用达英-35停药后多久可以怀孕？如果停药即怀孕是否会对胎儿造成影响？ 答： 2000年修订的世界卫生组织《避孕方法选择的医学标准》中认为，“在妊娠期间口服避孕药未发现已知的对母婴的不利影响”。近期国内外专家也已达成共识，即短效避孕药不致畸，停药即可怀孕，对胎儿不会有不良影响。 疑惑9：分娩后，如何选择PCOS的治疗方案？ 答： 按照专家共识中无生育要求PCOS的治疗处理： （1）调整生活方式，控制体重，预防远期并发症，如糖尿病等； （2）抗高雄：口服避孕药，如达英-35； （3）调整月经：孕激素，口服避孕药； （4）胰岛素抵抗：口服二甲双胍； 疑惑10：应用达英-35治疗PCOS的最小年龄？ 答： 月经初潮后，有适应症（高雄激素的临床表现/高雄激素血症），无OC禁忌症，有充分的知情同意，即可应用。 高娟，副主任医师，硕士生导师，青岛大学副教授 研究生毕业于华中科技大学同济医学院妇产科生殖内分泌专业，从事妇产科及不孕不育临床工作20余年，是国内较早从事试管婴儿工作的医务人员之一。 擅长不孕不育、反复试管胚胎种植失败、复发性流产、精准保胎、多囊卵巢综合征等妇科内分泌疾病的诊断治疗。 2010始多次到武汉同济、上海第一妇婴、齐鲁医院、北京、广州多地进修学习，在不孕不育、复发性流产、精准保胎、多囊卵巢综合症等方面取得丰富临床经验，2015年创建青岛市第一个“复发性流产”专科门诊。在不孕不育、反复流产，精准保胎、多囊卵巢综合症、妇科内分泌等在诊疗技术上，采用系统的病因筛查和个性化治疗方案，在临床取得满意的疗效，受到患者高度广泛赞誉。

妊娠丢失是指胎儿在有生存能力之前丢失的过程，通常是指24周之前的妊娠丢失（recurrent pregnancy loss ,RPL)。反复妊娠丢失是指发生2次或2次以上24周之前的妊娠失丢，育龄期女性RPL发生率为1%-5%，该类患者再次妊娠发生自然流产的机率高达70%-80%。反复妊娠丢失的病因目前主要包括遗传因素、解剖异常、内分泌异常、感染、免疫因素及不明原因，其中内分泌异常、子宫内膜结构及发育异常均与妊娠丢失密切相关，无论是生殖腺内分泌功能异常、相关内分泌腺体分泌异常、子宫内膜异常，都有可能导致反复妊娠丢失的发生。掌握内分泌调节及子宫内膜的周期性变化和子宫内膜生化变化，对理解胚胎在子宫内膜内的各时期生长发育、了解子宫内膜容受性等相关知识，对反复妊娠丢失的诊断和治疗，有非常重要的指导意义。子宫内膜生化变化主要从酸性粘多糖、血管收缩因子、甾体激素和蛋白激素受体、各种酶类四个方面探讨。01酸性粘多糖在雌激素作用下，子宫内膜间质细胞能产生一种和蛋白质结合的碳水化合物，称酸性粘多糖（acid mucopolusaccharide, AMPS）。雌激素能促使AMPS在间质中浓缩聚合，成为内膜间质的基础物质，对增殖期子宫内膜的成长起支架作用。排卵后，孕激素可抑制AMPS的生成和聚合，促使其降解，致使子宫内膜粘稠的基质减少，血管壁的通透性增加，有利于营养及代谢产物的交换，并为受精卵着床和发育作好准备。02血管收缩因子月经来潮前24小时子宫内膜缺血、坏死，释放前列腺素F2a和内皮素-1等，使月经期血管收缩因子达最高水平，另外，血小板凝集产生的血栓素（TXA2）也具有血管收缩作用，从而引起子宫血管和肌层节律性收缩，而整个经期血管的收缩呈进行性加强，导致内膜功能层迅速缺血坏死，崩解脱落。03甾体激素和蛋白激素受体：①甾体激素受体：增殖期子宫内膜腺细胞和间质细胞富含雌、孕激素受体。雌激素受体在增殖期子宫内膜含量最高，排卵后明显减少。孕激素受体在排卵时达高峰，随后腺上皮孕激素受体逐渐减少，而间质细胞孕激素受体含量相对增加。子宫内膜螺旋小动脉的平滑肌细胞亦有雌、孕激素受体，且呈周期性变化，以黄体期两种受体含量之高，提示子宫血流可能在一定程度上亦受甾体激素影响。②蛋白激素受体：子宫内膜上皮和腺上皮存在HCG/LH受体的表达，功能尚不清楚。子宫内膜中亦存在生长激素受体/生长激素结合蛋白的表达，可能对子宫内膜发育有一定影响。04各种酶类一些组织水解酶如酸性磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶等能使蛋白质、核酸和粘多糖分解。这些酶类平时被限制在溶酶体内，不具有活性。排卵后若卵子未受精，黄体经一定时间后萎缩，雌、孕激素水平下降，溶酶体膜的通透性增加，多种水解酶放入组织，影响子宫内膜的代谢，对组织有破坏作用，从而造成内膜的剥落和出血。最近发现基质金属蛋白酶（MMP）/组织基质金属蛋白酶抑制物（TIMP）系统、组织型纤溶酶原激活物（tPA）/纤溶酶原激活抑制物（PAI）系统也参与子宫内膜的剥脱过程。专家简介：

妊娠丢失是指胎儿在有生存能力之前丢失的过程，通常是指24周之前的妊娠丢失（recurrent pregnancy loss ,RPL)。反复妊娠丢失是指发生2次或2次以上24周之前的妊娠失丢，育龄期女性RPL发生率为1%-5%，该类患者再次妊娠发生自然流产的机率高达70%-80%。反复妊娠丢失的病因目前主要包括遗传因素、解剖异常、内分泌异常、感染、免疫因素及不明原因，其中内分泌异常、子宫内膜结构及发育异常均与妊娠丢失密切相关，无论是生殖腺内分泌功能异常、相关内分泌腺体分泌异常、子宫内膜异常，都有可能导致反复妊娠丢失的发生。掌握内分泌调节及子宫内膜的周期性变化，对理解胚胎在子宫内膜内的各时期生长发育、了解子宫内膜容受性等相关知识，对反复妊娠丢失的诊断和治疗，有非常重要的指导意义。子宫内膜的组织学变化：子宫内膜在结构上分为基底层和功能层，基底层直接与子宫肌层相连，此层不受月经周期中激素变化水平的影响，在月经期不发生脱落。功能层靠近宫腔，它受卵巢激素的影响呈周期性变化，此层月经期坏死脱落。正常一个月经周期以28日为例，其组织形态的周期性改变可分为3期：一. 增 生 期：在卵巢周期的卵泡期雌激素作用下，子宫内膜上皮与间质细胞呈增生状态称增生期（proliferative phase）。增生期又分早、中、晚期三期。01增生期早期：在月经周期第5~7日。内膜的增生与修复在月经期即已开始。此期内膜较薄，仅1~2mm。腺上皮细胞呈立方形或低柱状。间质较致密，细胞呈星形。间质中的小动脉较直，其壁薄。02增生期中期：在月经周期第8~10日。此期特征是间质水肿明显；腺体数增多、增长，呈弯曲形；腺上皮细胞表现增生活跃，细胞呈柱状，且有分裂相。03增生期晚期：在月经周期第11~14日。此期内膜增厚至2~3mm，表面高低不平，略呈波浪形。上皮细胞呈高柱状，腺上皮仍继续生长，核分裂相增多，腺体更长，形成弯曲状。间质细胞呈星状，并相互结合成网状；组织内水肿明显，小动脉略呈弯曲状，管腔增大。二.分 泌 期黄体形成后，在孕激素作用下，使子宫内膜呈分泌反应称分泌期（secretive phase）。分泌期也分早、中、晚期3期。01分泌期早期：在月经周期第15~19日。此期内膜腺体更长，屈曲更明显。腺上皮细胞的核下开始出现含糖原的小泡，间质水肿，螺旋小动脉继续增生。02分泌期中期：在月经周期第20~23日。内膜较前更厚并呈锯齿状。腺体内的分泌上皮细胞顶端胞膜破碎，细胞内的糖原溢入腺体称顶浆分泌。此期间质更加水肿、疏松，螺旋小动脉增生、卷曲。03分泌期晚期：在月经周期第24~28日。此期间为月经来潮前期。子宫内膜厚达10mm并呈海绵状。内膜腺体开口面向宫腔，有糖原等分泌物溢出，间质更疏松、水肿，表面上皮细胞下的间质分化为肥大的蜕膜样细胞。此期螺旋小动脉迅速增长超出内膜厚度，也更弯曲，血管管腔也扩张。三.月经期在月经周期第1~4日。此时雌、孕激素水平下降，使内膜中前列腺的合成活化。前列腺素能刺激子宫肌层收缩而引起内膜功能层的螺旋小动脉持续痉挛，内膜流血减少。受损缺血的坏死组织面积渐扩大。组织变性、坏死，血管壁通透性增加，使血管破裂导致内膜底部血肿形成，促使组织坏死剥脱。变性、坏死的内膜与血液相混而排出，形成月经血。其实，子宫内膜组织学周期性变化是连续不断的，各期存在持续不断、相互交叉的变化关系。专家简介：

妊娠丢失是指胎儿在有生存能力之前丢失的过程，通常是指24周之前的妊娠丢失（recurrent pregnancy loss ,RPL)。反复妊娠丢失是指发生2次或2次以上24周之前的妊娠失丢，育龄期女性RPL发生率为1%-5%，该类患者再次妊娠发生自然流产的机率高达70%-80%。反复妊娠丢失的病因目前主要包括遗传因素、解剖异常、内分泌异常、感染、免疫因素及不明原因，其中内分泌异常与妊娠丢失密切相关，无论是生殖腺内分泌功能异常或其它相关内分泌腺体分泌异常，都有可能导致反复妊娠丢失的发生。掌握内分泌调节基础知识，对由内分泌异常导致反复妊娠丢失的诊断和治疗，有非常重要的意义。一、下丘脑-垂体-卵巢轴下丘脑-垂体-卵巢轴(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis,HPOA)是一个完整而协调的神经内分泌系统，它的每个环节均有其独特的神经内分泌功能,并且互相调节、互相影响。它的主要生理功能是调节和控制女性发育、正常月经和性功能，又称为性腺轴。此外，它还参与机体内环境和物质代谢的调节。HPOA的神经内分泌活动还受到大脑皮层高级中枢调控。下丘脑通过分泌促性腺激素释放激素（Gonadotropin releasing hormone，GnRH）调节垂体促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）和促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，FSH）的释放，从而控制性腺发育和性激素的分泌。在女性生殖周期中，卵巢在促性腺激素作用下，发生周期性排卵并伴有卵巢性激素分泌的周期性变化；而卵巢激素对中枢生殖调节激素的合成和分泌又具有反馈调节作用，从而使循环中LH和FSH呈现密切相关的周期性变化。二、性激素反馈调节性激素反馈作用于中枢，使下丘脑GnRH和垂体促性腺激素合成或分泌增加时，称正反馈（positive feedback）。反之使下丘脑GnR和垂体促性腺激素合成或分泌减少时，称负反馈（negative feedback）。当外周循环血液中雌激素低于200pg/ml时，对垂体FSH的分泌起抑制作用（负反馈）。因此，在卵泡期，随卵泡发育，由于卵巢分泌雌激素的增加，垂体释放FSH受抑制，使循环中FSH下降。当卵泡发育接近成熟，卵泡分泌雌激素使循环中雌激素达到高峰，循环中雌激素浓度达到或高于200pg/ml时，即刺激下丘脑GnRH和垂体LH、FSH大量释放（正反馈），形成循环中的LH、FSH排卵峰。成熟卵泡在LH、FSH排卵峰的作用下排卵，继后黄体形成。卵巢不仅分泌雌激素，还分泌孕酮。黄体形成期在雌、孕两种性激素的联合作用下，无论对垂体LH和FSH的释放还是合成均是抑制作用，使循环中LH、FSH下降， 卵泡发育受抑制；黄体萎缩时，由于循环中雌激素和孕激素下降，使雌、孕激素对LH、FSH的抑制解除，故LH、FSH又回升，卵泡又开始发育，新的卵巢周期开始，如此周而复始。可见下丘脑-垂体-卵巢轴分泌的激素间的相互作用是女性生殖周期运转的机制，卵巢是调节女性生殖周期的生物钟。若未受孕，卵巢黄体萎缩，致使子宫内膜失去雌、孕激素的支持而萎缩、坏死，引起子宫内膜脱落和出血。月经来潮是一个生殖周期生殖失败，而一个新的生殖周期开始的标志。下丘脑、垂体与卵巢激素彼此相互依存，又相互制约，调节正常月经周期，其他内分泌腺及前列腺素与月经周期的调节密切相关。所有这些生理活动并非孤立的，均受大脑皮层调控，可见神经系统在月经周期的调节中起重要作用。专家简介：

妊娠丢失是指胎儿在有生存能力之前丢失的过程，通常是指24周之前的妊娠丢失（recurrent pregnancy loss ,RPL)。反复妊娠丢失是指发生2次或2次以上24周之前的妊娠失丢，育龄期女性RPL发生率为1%-5%，该类患者再次妊娠发生自然流产的机率高达70%-80%。反复妊娠丢失的病因目前主要包括遗传因素、解剖异常、内分泌异常、感染、免疫因素及不明原因，其中内分泌异常与妊娠丢失密切相关，无论是生殖腺内分泌功能异常或其它相关内分泌腺体分泌异常，都有可能导致反复妊娠丢失的发生。掌握内分泌基础知识，对由内分泌异常导致反复妊娠丢失的诊断和治疗，有非常重要的意义。女性性激素的组成▲▲▲主要为雌激素（estrogen）、孕激素（progestin）及少量雄激素（androgen），均为甾体激素（steroid hormone）。雌激素主要包括雌二醇（E2）、雌酮（E1）、雌三醇（E3），雄烯二酮是各种雌激素的前体。雌二醇是绝经前妇女最重要的雌激素。基本化学结构▲▲▲甾体激素属类固醇激素，其基本化学结构为环戊烷多氢菲环。由3个6-碳环和1个5-碳环组成，其中第一个为苯环，第2个为萘环，第3个位菲环加环戊烷，它们构成类固醇激素的核心结构。根据碳原子数目分为3组：①21-碳类固醇：如孕酮，基本结构是孕烷核；②19-碳类固醇：包括所有雄激素，基本结构是雄烷核；③18-碳类固醇：包括雌二醇、雌酮、雌三醇，基本结构为雌烷核。生物合成与分泌▲▲▲女性甾体激素生物合成需要多种羟化酶及芳香化酶的作用，它们都属于细胞色素P450 超基因家族。在LH的刺激下，卵泡膜细胞内胆固醇经线粒体内细胞色素P450侧链裂解酶催化，形成孕烯醇酮（pregnenolone），这是性激素合成的限速步骤。孕烯醇酮合成雄烯二酮有△4和△5两条途径。卵巢在排卵前以△5途径合成雌激素，排卵后可通过△4和△5两条途径合成雌激素。孕酮的合成是通过△4途径。卵巢雌激素的合成是由卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH与LH的共同作用下完成的：LH与卵泡膜细胞LH受体结合后可使胆固醇形成睾酮和雄烯二酮，后二者进入颗粒细胞内成为雌激素的前身物质；FSH与颗粒细胞上FSH受体结合后激活芳香化酶。将睾酮和雄烯二酮分别转化为雌二醇和雌酮，进入血循环和卵泡液中。这就是Falck（1959年）提出的雌激素合成的两细胞-两促性腺激素学说。甾体激素的代谢▲▲▲甾体激素主要在肝内代谢。雌二醇的代谢产物为雌酮及其硫酸盐、雌三醇、2-羟雌酮等，主要经肾脏排出；有一部分经胆汁排入肠内可再吸收入肝，即肝肠循环。孕激素主要代谢为孕二醇，经肾脏排除体外；睾酮代谢为雄酮、原胆烷醇酮，主要以葡萄糖醛酸盐的形式经肾脏排除体外。女性性激素分泌的周期性变化▲▲▲雌激素雌激素主要包括雌二醇（E2）、雌酮（E1）、雌三醇（E3），雄烯二酮是各种雌激素的前体。雌二醇是绝经前妇女最重要的雌激素。卵泡开始发育时，只分泌少量雌激素；至月经第7日卵泡分泌雌激素量迅速增加，于卵泡前形成高峰，排卵前，E2可达918~1835pmol/L (250~500pg/ml)，排卵后稍减少。约在排卵后1~2日，黄体开始分泌雌激素使血循环中雌激素又逐渐上升。约在排卵后7~8日黄体成熟时，形成血循环中雌激素第二高峰，约459pmol/L(125pg/ml)维持一段时间后，黄体萎缩时E2下降到卵泡早起约183.5pmol/L(50pg/ml)的水平。此后，黄体萎缩，雌激素水平急剧下降，于月经前达最低水平。雌酮的变化：雌酮在正常月经周期中分泌波动与E2相仿，但产量仅为E21/2~1/3。循环中E1主要来自卵巢（1/2）及腺外转化。孕激素卵泡期卵泡不分泌孕酮，排卵前成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵高峰的作用下黄素化，并开始分泌少量孕酮；代谢物为孕二酮。排卵后黄体分泌孕酮逐渐增加，至排卵后7~8日黄体成熟时(正常月经周期20~24天)，分泌量达最高峰，当血中孕酮含量大于18nmol/L(5.6ng/ml)时，可以看作是排卵的指征。以后逐渐下降，到月经来潮时降至卵泡期水平。雄激素卵巢的间质细胞和肾上腺都能合成雄激素，主要来自肾上腺；卵巢也能分泌部分雄激素，包括睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮。卵巢内泡膜层是合成分泌雄烯二酮的主要部位，卵巢间质细胞和门细胞主要合成与分泌睾酮。排卵前循环中雄激素升高，一方面可促进非优势卵泡闭锁，另一方面可提高性欲。在女性生殖生理中起重要作用。它是雌激素中的中间产物，其中主要有：1.睾酮（testosterone, T）在正常生育期妇女睾酮维持在0.2~3.0nmol/L，无明显节律性变化，其中50%来自腺体分泌，另外50%来自外周组织雄烯二酮的转化。在血浆中睾酮99%是结合体，其中78%与结合球蛋白结合。2.雄烯二酮约50%雄烯二酮来自卵巢，50%来自肾上腺。在排卵前卵巢分泌增加，其分泌同皮质醇有一致的节律性。正常育龄妇女血清中雄烯二酮含量为1.4~9.5nmol/L。部分多囊卵巢综合征患者有DHEA-S的升高，它代表了肾上腺雄激素的上升。生育期女性外周血游离睾酮升高，可导致反复妊娠失败发生机率的明显升高。专家简介：

国内外生殖会议最新资讯和精华分享之六 ——早发性卵巢功能不全的临床诊断青岛妇女儿童医院青岛大学附属妇女儿童医院 高 娟随着科技的发展，临床知识的更新，新的诊疗技术和治疗方法层出不穷，临床医师只有不断学习，更新自己的知识体系，才能更好的服务于患者。现将国内、外会议近期最新资讯和精华与大家分享，以飨读者。一、概念早发性卵巢功能不全（premature ovarianinsufficiency，POI）是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH>25U/L）、雌激素水平波动性下降。根据是否曾经出现自发月经，将POI分为原发性POI和继发性POI。1、卵巢早衰（premature ovarianfailure，POF）：女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH>40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段。2、卵巢储备功能减退（diminishedovarian reserve，DOR）：指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，同时伴有抗苗勒管激素（antiMüllerianhormone，AMH）水平降低、窦卵泡数（antral folliclecount，AFC）减少、FSH水平升高。患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态。二、病因POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等。目前，半数以上的POI患者病因不明确，称为特发性POI。1、遗传因素：遗传因素占POI病因的20%~25%，包括染色体异常和基因变异。10%~13%的POI患者存在染色体数量或结构异常，散发性POI患者的染色体异常率高于家族性患者，原发性POI患者染色体异常率显著高于继发性POI患者。（1）X染色体异常：染色体异常中X染色体异常率可高达94%，45，X及其嵌合、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体-常染色体易位是常见的异常染色体核型。（2）常染色体异常及相关致病基因：约2%的POI患者与常染色体重排相关。已发现的致病基因包括：生殖内分泌相关基因（FSHR、CYP17、ESR1等）、卵泡发生相关基因（NOBOX、FIGLA、GDF9等）、减数分裂和DNA损伤修复相关基因（MCM8、MCM9、CSB-PGBD3等）。但中国POI患者致病基因的突变频率一般<2%，临床诊断的价值有限。2、医源性因素：常见的医源性因素包括手术、放疗和化疗。手术引起卵巢组织缺损或局部炎症、影响卵巢血液供应而导致POI。化疗药物可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能，其对卵巢功能的损害与药物种类、剂量及年龄有关。放疗对卵巢功能的损害程度取决于剂量、照射部位及年龄。年龄越大放疗的耐受性越差，越易发生POI。3、免疫及其他因素：自身免疫功能失调可能造成卵巢功能损伤，但是免疫因素究竟为原因或是结果目前尚无定论。部分POI患者伴有自身免疫性疾病，其中自身免疫性甲状腺疾病、Addison病与POI的关系最为密切。不良的环境因素、不良生活方式（包括不良嗜好）也可能影响卵巢功能。三、临床表现与诊断（一）临床表现患者可有1种或多种以下表现。1、症状：（1）月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退，会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。（2）生育力低减或不孕：生育力显著下降；在DOR的初期，由于偶发排卵，仍然有5%~10%的妊娠机会，但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。（3）雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等。（4）其他伴随症状：其他伴随症状因病因而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。2、体征：原发性POI患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变，出现相应的伴随体征。继发性POI患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。3、辅助检查：（1）基础内分泌：至少2次血清基础FSH>25U/L（在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周）；同时，血清雌二醇水平因POI早期卵泡的无序生长而升高[>183pmol/L(即50pg/ml)]，继而降低。（2）经阴道超声检查：双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径2~10mm的AFC之和<5个。（3）血清AMH：血清AMH≤7.85pmol/L(即1.1ng/ml)。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差，提示POI的风险增加。（4）遗传、免疫相关的检查：包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。（二）诊断1、诊断标准：（1）年龄<40岁；（2）月经稀发或停经至少4个月以上；（3）至少2次血清基础FSH>25U/L（间隔>4周）。亚临床期POI：FSH水平在15~25U/L，此属高危人群。2、病因诊断：结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医源性、特发性等病因学诊断。（三）鉴别诊断需与以下情况相鉴别：妊娠、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）、甲状腺疾病、空蝶鞍综合征、中枢神经系统肿瘤、功能性下丘脑性闭经、卵巢抵抗综合征（resistant ovarysyndrome，ROS）等。ROS，又称卵巢不敏感综合征（insensitive ovarysyndrome），是指原发性或继发性闭经女性（年龄<40岁），内源性促性腺激素水平升高（主要是FSH），卵巢内有卵泡存在，AMH接近同龄女性的平均水平，但对外源性促性腺激素呈低反应或无反应。——文章来源于国内生殖会议

国内外生殖会议最新资讯和精华分享之七 ——早发性卵巢功能不全的治疗青岛大学附属妇女儿童医院 高 娟随着科技的发展，临床知识的更新，新的诊疗技术和治疗方法层出不穷，临床医师只有不断学习，更新自己的知识体系，才能更好的服务于患者。现将国内、外会议近期最新资讯和精华与大家分享，以飨读者。一、一般治疗（一）心理及生活方式干预缓解患者的心理压力，告知患者仍有偶然自发排卵的情况。健康饮食、规律运动、戒烟，避免生殖毒性物质的接触，增加社交活动和脑力活动。适当补充钙剂及维生素D，尤其是已出现骨密度(BMD)降低者。(二)遗传咨询根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，对有早发性卵巢功能不全（premature ovarianinsufficiency，POI）或者早绝经家族史的女性，可借助高通量基因检测技术筛查致病基因。对家系中携带遗传变异的年轻女性建议尽早生育，或在政策和相关措施允许的情况下进行生育力保存。(三)药物治疗POI的发病机制尚不明确，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能。1、激素补充治疗：激素补充治疗( hormone replacementtherapy，HRT)不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防作用。若无禁忌证，POI患者均应给予HRT。由于诊断POI后仍有妊娠的机会，对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用短效复方口服避孕药( combinedoralcontraceptives，COC);有生育要求者则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。与COC相比，HRT对骨骼及代谢有利的证据更充分。（1）原发性POI：当POI发生在青春期前时，患者无内源性雌激素，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，以利于青春期发育。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，应在结合患者意愿的情况下，建议从12-13岁开始，从小剂量开始进行雌激素补充，模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合使用生长激素，促进身高的生长。根据骨龄和身高的变化，在2~4年内逐渐增加雌激素剂量;有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜，无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时，有子宫的POI患者转为标准剂量雌孕激素序贯治疗。治疗期间应监测骨龄和身高的变化，对于骨骺一直未闭合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺愈合而使身高增长停止。（2）继发性POI：治疗原则、适应证、禁忌证和慎用情况参考《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》。POI患者绝经早，长期缺乏性激素的保护，需长期用药;年轻、并发症少、风险低，是与自然绝经女性的最大区别。应遵循以下原则：①时机：在无禁忌证、评估慎用情况的基础上，尽早开始HRT。②持续性：鼓励持续治疗至平均的自然绝经年龄，之后可参考绝经后的HRT方案继续进行。③剂量：使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整。国内常用的雌激素剂量是口服雌二醇2mg/d、结合雌激素0.625mg/d。④方案：有子宫的POI患者雌激素治疗时应添加孕激素，推荐雌孕激素序贯疗法，配伍孕激素的剂量建议为每周期口服地屈孕酮10mgd，服用12~14d;或微粒化天然黄体酮200mgd(口服或阴道置药)，12~14d。无子宫或已切除子宫者可单用雌激素。如仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，可经阴道局部补充雌激素。⑤药物：POI患者需要HRT的时间较长，建议选用天然或接近天然的雌激素(17-β雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等)及孕激素(微粒化黄体酮胶丸或胶囊、地屈孕酮)，以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。现有的数据显示，地屈孕酮相对于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的发生风险。⑥随访：治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。2、非激素治疗：对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。(1)植物雌激素：指植物中存在的非甾体雌激素类物质，主要为杂环多酚类，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力。(2)中医药：包括中成药、针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等，其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。目前，POI非激素治疗的临床证据非常有限，尚不能作为HRT的替代方案，仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。3、新治疗方法：卵泡体外激活，有临床妊娠的报道，但激活效率低，临床难以普及。免疫、干细胞、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段。(四)远期健康及并发症管理1、对骨骼健康的影响：为维持骨骼健康及预防骨质疏松，推荐行雌激素补充治疗，并应保持健康的生活方式，包括负重运动、避免吸烟以及维持正常体质量。一旦被诊断为POI，建议测定BMD。如被诊断为骨质疏松，应积极HRT治疗，以防骨质进一步丢失，必要时加用其他骨质疏松治疗药物。如果BMD持续下降，提示可能存在其他的潜在病因。2、对心血管系统的影响：POI患者发生心血管疾病的风险增加，应通过健康的生活方式减少危险因素带来的不良影响。推荐尽早HRT治疗，并且持续使用至平均的自然绝经年龄。3、其他：HRT治疗和健康的生活方式可预防和减少可能的认知功能障碍。对于存在阴道干涩不适等泌尿生殖系统症状及性交困难者，可局部使用雌激素或阴道润滑剂。二、生育相关的管理。（一）辅助生殖技术治疗目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善辅助生殖技术(ART)治疗的结局，但均不能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效仍有待进一步证实。亚临床期POI患者接受ART治疗时，卵巢低反应的发生率、周期取消率增高，妊娠率降低。赠卵体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是POI患者解决生育问题的可选途径。贈卵IVF-ET的妊娠率可达40%~50%。治疗前应根据病因进行系统评估，有化疗、纵隔放疗史或 Turner综合征患者，需行心血管系统和超声心动图检查;自身免疫性POI应检测甲状腺功能、肾上腺抗体;有肿瘤史的患者应接受肿瘤专科评估，排除复发的可能。（二）生育力保存主要针对POI高风险人群或因某些疾病或治疗损伤卵巢功能的女性。根据患者意愿、年齡和婚姻情况，建议合适的生育力保存方法。1、适应证：(1)肿瘤患者：需肿瘤学、生殖医学胚胎学、遗传学等多学科专家合作，充分评估肿瘤治疗和生育力保存的价值，制定和实施个体化方案，患者需充分知情相关风险及结局。(2) Turner综合征：部分 Turner综合征患者卵巢虽然可见少量卵泡，但妊娠后胎儿合并心血管畸形比例高，不适宜生育；同时卵母细胞质量差、染色体异常等情况需充分告知、评估。(3)其他：卵巢子宫内膜异位囊肿手术、药物治疗等引起的POI2、生育力保存的方法：(1)胚胎冷冻：是已婚女性生育力保存的主要方法，在有效性和安全性上具有显著的优势。但对于患有雌激素敏感肿瘤的患者需警惕控制性超促排卵(COH)造成的高雌激素暴露风险，可选择芳香酶抑制剂(如来曲唑)、自然周期等获卵方案。(2)成熟卵母细胞冷冻：为未婚女性提供了生育力保存的机会，但尚存在法律、管理、技术、伦理、安全性等问题。(3)未成熟卵母细胞体外成熟技术：适用于不能进行COH的肿瘤患者或需要即刻行肿瘤治疗的患者。但此技术在安全性、有效性上仍有待证实，建议培养成熟后冷冻。(4)卵巢组织冷冻：主要用于接受放化疗的患者，但卵巢组织冷冻仍存在管理、技术、伦理、安全性等问题。(5)促性腺激素释放激素激动剂：可用于肿瘤患者化疗时的卵巢功能保护，机制可能与降低卵巢对化疗药物的通透性或降调凋亡分子相关，其有效性仍待进一步证实。——文章来源于国外生殖会议（完）2019年10月